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Una nueva e interesante faceta de la modulación del TARP fue revelada por la reciente demostración de que, en presencia de stargazin, las respuestas de glutamato en estado estacionario de los receptores AMPA presentan un descenso aberrante a concentraciones ≥ 100 µM [20]. Este fenómeno, denominado autoinactivación, se relacionó con un desacoplamiento dependiente del tiempo y de la concentración de la interacción stargazin-receptor, a través de la disociación del complejo [20]. En el presente estudio, hemos investigado la autoinactivación dependiente de la stargazina en los receptores AMPA GluA1-4. Demostramos la presencia de sorprendentes diferencias dependientes de la subunidad y de la variante de empalme en la autoinactivación y presentamos datos que apoyan la noción de que la autoinactivación y la disociación física del complejo receptor stargazin-AMPA son procesos separados.
Figura 1. (A-D) Curvas de concentración-respuesta en estado estable de las respuestas de corriente desencadenadas por l-glutamato de los canales homoméricos GluA1i (A), GluA2i (B), GluA3i (C) y GluA4i (D) coexpresados con stargazin. (E) Curvas de concentración-respuesta de los picos de respuesta desencadenados por el l-glutamato de los receptores GluA1-4i homoméricos. Las corrientes se normalizaron a la respuesta máxima obtenida para cada canal. Los puntos representan la media ± S.E.M. de grabaciones de 5-6 células de un experimento típico.
Neurociencia – Potenciación a largo plazo
En el sistema nervioso central de los mamíferos, las sinapsis glutamatérgicas excitatorias aprovechan la neurotransmisión que está mediada por el flujo de iones a través de los receptores de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPAR). Los AMPAR, que se encuentran en la membrana postsináptica de las espinas dendríticas, son muy dinámicos y entran y salen de las sinapsis en función de la actividad. Los cambios en su número, composición de subunidades, estado de fosforilación y proteínas accesorias pueden regular los AMPAR y, por lo tanto, modificar la fuerza sináptica y apoyar formas celulares de aprendizaje. Además, la desregulación de la plasticidad de los AMPARs ha sido implicada en varios estados patológicos y tiene importantes consecuencias para la salud mental. Aquí nos centramos en los mecanismos que controlan la plasticidad de los AMPAR, basándonos especialmente en los amplios estudios sobre las sinapsis del hipocampo, y destacamos los avances recientes en este campo junto con las consideraciones para futuras direcciones.
Tras una breve introducción al descubrimiento y la historia de los AMPAR, esta revisión se centra en su papel en la plasticidad postsináptica en el hipocampo y en los recientes avances de los últimos años. ¿Cómo llegan los AMPAR a la superficie celular y, una vez allí, cómo se dirigen a las sinapsis y se mantienen en ellas? Las sinapsis vecinas que comparten la misma dendrita pueden experimentar niveles de actividad significativamente diferentes, y esto afecta a la movilidad de los AMPAR y a su retención sináptica. Además, las subunidades AMPAR están reguladas de forma diferencial por la actividad neuronal, especialmente en lo que respecta a los ciclos de fosforilación/desfosforilación mediados por enzimas que impulsan su inserción o eliminación de la sinapsis. La incorporación de AMPARs permeables al calcio en las sinapsis en respuesta a los estímulos es también una modulación importante. Las neuronas son capaces de realizar una gran variedad de cambios plásticos, y la fuerza de las sinapsis se regula tanto localmente como a través de miles de sinapsis en toda la célula. ¿Cómo se regulan los AMPARs de forma diferencial por estas formas separadas de plasticidad? Por último, analizaremos los cambios en la plasticidad de los AMPAR en el deterioro cognitivo relacionado con la edad y en las patologías cerebrales, así como las implicaciones para la función neuronal normal.
Receptores de glutamato ionotrópicos Parte 2
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Neurociencia de 2 minutos: Glutamato
Fig. 5. Los receptores AMPA subyacen a las respuestas espaciales insensibles a la fase de las células complejas. A, Histogramas de tiempo peristimular que muestran la respuesta de dos células complejas a una rejilla a la deriva que se mueve en la dirección preferida durante la condición de control y la eyección de CNQX (izquierda) y APV (derecha) y después de la recuperación. Véase la leyenda de la figura 3 para más detalles. Durante la expulsión de CNQX, la respuesta de la célula es modulada sustancialmente por la rejilla; las puntas de flecha muestran la respuesta de la célula a la frecuencia temporal de la rejilla (1 Hz). Durante la eyección de APV, se produce una reducción de la respuesta pero no hay una modulación selectiva de fase pronunciada. B, El efecto de CNQX (izquierda) y APV (derecha) en la respuesta de una célula simple, mostrando poco cambio en la modulación temporal de la respuesta.Calculamos la media (F0) y los primeros componentes de Fourier (F1) de la respuesta a las rejillas de deriva de las PSTH en la condición de control y durante la eyección de CNQX o APV. La relación F1/F0 proporciona una medida de la modulación de la respuesta en una célula; una relación alta (>1) caracteriza a las células simples, mientras que una relación baja (<1) es característica de las células complejas (Movshon et al., 1978a,b; Skottun et al., 1991). El histograma de la Figura 6A muestra los valores F1/F0 obtenidos para nuestra población en condiciones de control. El histograma muestra claramente una distribución bimodal de las células que indica la existencia de dos subpoblaciones, con células complejas en proporciones <1 y células simples en proporciones >1.
